Tumori cerebrali: nuove speranze dalla combinazione di due farmaci

La combinazione di dabrafenib e trametinib ha mostrato un'attività senza precedenti nei pazienti portatori di una rara mutazione genetica. Glioblastoma compreso. I risultati di uno studio clinico internazionale pubblicati su Lancet Oncology
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I gliomi sono tumori che originano nella glia, un materiale di supporto del cervello che circonda i neuroni. Rappresentano circa l'80% di tutti i tumori cerebrali maligni e sebbene alcuni siano a crescita lenta, altri sono invece aggressivi, come il glioblastoma: il più aggressivo di tutti i tumori cerebrali, difficile da rimuovere e quasi sempre ricorrente.

Negli ultimi anni si sono registrati progressi importanti nel trattamento di questi tumori e alcune ricerche avevano indicato nella terapia mirata con dabrafenib e trametinib in combinazione una possibile speranza per i pazienti.

Ora, i risultati di uno studio pubblicato su Lancet Oncology, arrivano a confermare quelle ipotesi: i due farmaci combinati hanno ridotto i tumori del 50% almeno in un terzo dei 45 pazienti arruolati con gliomi di alto grado difficili da trattare, inclusi i glioblastomi.

I due farmaci

"È la prima volta che viene dimostrato che una combinazione di un BRAF inibitore (dabrafenib) e di un MEK inibitore (trametinib) mostra un'attività così notevole in questi gliomi, compresi i glioblastomi storicamente resistenti alle terapie", hanno detto gli autori della pubblicazione.

Ma come agiscono i due farmaci? Dabrafenib inibisce BRAF, un gene che codifica per una proteina che regola la crescita delle cellule cancerose. Quando il gene BRAF è mutato la proteina è alterata: funziona in maniera continuativa, cioè stimola costantemente la proliferazione delle cellule del tumore.

Dabrafenib si lega a questa proteina e la blocca. Trametinib invece è un MEK-inibitore e riesce a bloccare un enzima che lavora a valle di BRAF nel processo che porta alla proliferazione cellulare. In pratica, semplificando, con i due farmaci usati insieme si riesce a rafforzare il blocco della via di segnalazione della crescita incontrollata del tumore.

I risultati

Tutti i pazienti arruolati nello studio sono portatori della mutazione genetica V600E del gene BRAF (o BRAF-v600E). Questa è una mutazione rara, si trova soltanto nel 2-3% dei pazienti con gliomi di alto grado, però può essere presente fino al 60% in alcuni tipi di gliomi di basso grado. Ebbene, dei pazienti con glioma di basso grado, 13 in tutto nello studio su Lancet, nove hanno avuto un tasso di risposta al trattamento combinato del 69%.

Come sono andate le cose con i glioblastomi? Il tasso di risposta in questo caso è stato del 33%, e nei pazienti con meno di 40 anni anche del 40% circa. Patrick Wen, primo autore della pubblicazione e direttore del Center for Neuro-Oncology al Dana- Farber Cancer Institute, ha detto: "È la prima volta che un trattamento mirato ha dimostrato di funzionare nel glioblastoma in uno studio clinico". Con le chemioterapie attuali, ha ricordato l'oncologo, la percentuale di risposta per questa forma aggressiva di cancro non supera il 5%. Un bel salto, insomma.

Tre pazienti hanno avuto una risposta completa, cioè i loro tumori non erano più visibili alla scansione di immagini, e 12 hanno avuto una riduzione parziale della massa. I pazienti non sono guariti, ma chi ha risposto ai farmaci ha sperimentato benefici durevoli: infatti la durata mediana della risposta è stata di 13,6 mesi stando a una valutazione, e 36,9 mesi sulla base di un'altra valutazione.

Nuovi bersagli

Sebbene i farmaci abbiano aiutato soltanto i pazienti con tumori portatori della rara mutazione V600E, secondo Wen i risultati sono comunque incoraggianti "perché si stava cominciando a pensare che per il glioblastoma non avremmo mai avuto terapie mirate ". Inoltre, ha aggiunto, stanno emergendo prove della presenza di altri bersagli nei gliomi che potrebbero essere bloccati da farmaci mirati.

ROAR uno studio basket

Lo studio sui gliomi è parte del progetto ROAR, che sta per Rare Oncology Agnostic Research. ROAR è uno studio clinico di fase 2 avviato nel 2014 e tuttora in corso che coinvolge 27 centri oncologici in 13 Paesi. Ed è un cosiddetto studio basket, cioè realizzato su pazienti affetti da diversi tipi di cancro differenti, tutti però accomunati da un uguale profilo mutazionale.

Lo studio ROAR include pazienti con tumori della tiroide e delle vie biliari, tumori gastrointestinali stromali, leucemie a cellule capellute, mieloma multiplo, gliomi cerebrali di basso e alto grado e altri ancora ed è progettato per misurare il tasso di risposta globale al dabrafenib combinato con trametinib nei pazienti con tumori con mutazione BRAF V600E.