Ricerca clinica contro il cancro, più opportunità con una rete nazionale

Le sperimentazioni di fase 1 permettono ai pazienti di accedere a cure innovative. In Italia sono ancora troppo poche a causa di una cattiva organizzazione. Ma c'è anche chi decide di scommettere sulle eccellenze made in Italy
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In Italia l’oncologia è il settore della medicina in cui si concentra il maggior numero degli studi clinici, circa il 40% (pari a 268 su un totale di 672 trial attivi nel 2019). Ma se è vero che il nostro Paese ha una lunga tradizione nella partecipazione agli studi di fase più avanzata, è altrettanto vero che rimaniamo ancora indietro per quanto riguarda la fase 1, quella più precoce. “La fase 1, che ha l’obiettivo di verificare la sicurezza di una terapia sperimentata per la prima volta nell’uomo – sottolinea Carmine Pinto, Direttore dell’Oncologia Medica al Comprehensive Cancer Center dell’AUSL-IRCCS di Reggio Emilia -, rappresenta un’importante opportunità per i pazienti che possono accedere a cure innovative molto prima che giungano sul mercato”. Non solo: grazie a queste sperimentazioni i centri di ricerca hanno la possibilità di ricevere risorse dal mondo dell’industria; le aziende farmaceutiche quella di pubblicare i dati in settori importanti come la farmacodinamica e i meccanismi molecolari. “In oncologia circa il 10% degli studi riguarda le fasi 1, ma vi sono ancora criticità da affrontare perché aree del nostro Paese sono prive di strutture accreditate per queste sperimentazioni. Risulta importante quindi definire un piano e coordinamento unico nazionale per la ricerca clinica, che dovranno vedere un coinvolgimento anche delle Reti Oncologiche Regionali”, sottolinea Pinto. 

L'occasione per parlare di ricerca clinica è data dall'arrivo di un'azienda farmaceutica sul territorio italiano, Seagen, leader a livello mondiale nella tecnologia dei farmaci anticorpo coniugati (antibody drug conjugate, ADC), che erogano fino a 10mila volte la potenza della chemioterapia standard. Sono 20 gli studi clinici promossi in Italia dalla multinazionale, che coinvolgono 50 centri universitari, e almeno 5 sono di fase 1. “Investiamo più del 60% del fatturato in ricerca e sviluppo – afferma Alfonso De Rosa, Medical Director Seagen Italia -. Seagen crede molto nella partnership con l’accademia e che i centri italiani siano in grado di arruolare pazienti in trial altamente innovativi”. Come quello su una tecnologia rivoluzionaria a base di anticorpi ingegnerizzati con lo zucchero (sugar engineered antibody- SEA), una nuova frontiera dell’immunoterapia, che l'azienda sta cominciando a sperimentare nei tumori del pancreas e del sangue. “L'Italia è uno dei Paesi in cui vogliamo reclutare pazienti ma a volte le lungaggini burocratiche impediscono ai centri italiani di competere ad armi pari con quelli di altre nazioni”, sottolinea De Rosa. “Per partecipare alle fasi 1 delle sperimentazioni è necessario avere a disposizione laboratori e piattaforme di ricerca specifiche, personale formato e un'organizzazione efficiente”, spiega Giuseppe Curigliano, Professore di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. “Ma soprattutto un sistema a livello nazionale che sia celere e unificato”.

Missili guidati

Oltre a quelli sulle molecole nelle fasi precoci di studio, Seagen è attiva in Italia con sperimentazioni più avanzate, per esempio quelle sugli anticorpi coniugati. Si tratta di farmaci che associano a un agente citotossico un anticorpo diretto verso un bersaglio che si trova sulla cellula tumorale e che, come dei ‘missili guidati’, sono progettati quindi per combattere il tumore e rilasciare agenti citotossici che concentrano la loro attività sulle cellule tumorali. Il primo di questa famiglia di farmaci è stato brentuximab vedotin, approvato dieci anni fa prima negli Usa e poi in Europa per il linfoma di Hodgkin e il linfoma diffuso a grandi cellule B. Sviluppata da Seage, oggi la molecola, che in Europa è gestita da Takeda, viene utilizzata in prima linea in sei forme di linfomi. Sulla scorta di quell'esperienza, l'azienda ha sviluppato enfortumab vedotin, che ha ricevuto l’approvazione dell’FDA nel 2019 ed è gestito in Europa da Astellas, primo anticorpo coniugato nel tumore uroteliale. Uno studio di fase 3 (EV-301) su più di 600 pazienti, presentato al Genitourinary Cancers Symposium 2021, ha mostrato come l’anticorpo coniugato abbia un’efficacia superiore alla chemioterapia in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato o metastatico già trattati con una precedente chemioterapia e farmaci immunoterapici. “Nello studio la sopravvivenza globale mediana è risultata di 12,8 mesi con l’anticorpo coniugato contro 8,9 mesi con la chemioterapia”, ha precisato Pinto. L’FDA, a settembre 2021, ha inoltre concesso l’approvazione accelerata a un altro anticorpo monoclonale coniugato sviluppato da Seagen, tisotumab vedotin, indicato come monoterapia per il trattamento del cancro alla cervice ricorrente o metastatico già trattato. I risultati di uno studio su circa 100 pazienti hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva del 24% e la durata mediana della risposta è stata di 8,3 mesi.

Terapie mirate

La ricerca della multinazionale è attiva anche nello sviluppo di altri tipi di terapie mirate, che stanno cambiando la storia naturale del tumore della mammella avanzato. In particolare nel tumore HER2 positivo, che rappresenta il 15-20% dei casi, una neoplasia che tende a ripresentarsi e ad essere più aggressiva, tanto che fino al 50% delle pazienti sviluppa metastasi cerebrali. “In queste pazienti tucatinib, un inibitore tirosin chinasico, è in grado di bloccare la replicazione delle cellule tumorali in modo molto efficace”, spiega Curigliano.
Lo studio HER2CLIMB, che ha portato all’approvazione della molecola negli Stati Uniti e in Europa, ha valutato l’aggiunta di tucatinib a trastuzumab e alla chemioterapia in 612 pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo con e senza metastasi cerebrali, precedentemente trattati. “HER2CLIMB è la prima sperimentazione di fase III ad aver arruolato anche persone con metastasi cerebrali attive, che stavano cioè progredendo, le più difficili da trattare – sottolinea  Curigliano -. Tucatinib ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale, con una riduzione del rischio di decesso del 34% ed una riduzione del 46% del rischio di progressione tumorale. Questi benefici sono stati osservati in tutti i sottogruppi, inclusi quelli con metastasi cerebrali. Il regime con tucatinib aiuta quindi a vivere più a lungo”. All’inizio del 2022 sarà avviato uno studio di fase 3 sulla nuova molecola nel carcinoma del colon-retto, con il coinvolgimento di 15 centri in Italia.