Oltre CAR-T: verso una nuova terapia cellulare contro la leucemia, grazie a una ricerca italiana

Oltre CAR-T: verso una nuova terapia cellulare contro la leucemia, grazie a una ricerca italiana
A partire dal lavoro di due scienziate del San Raffaele di Milano, è stata messa a punto una nuova strategia per modificare i linfociti T contro la leucemia mieloide acuta. Testata finora in modelli animali, sarà sperimentata negli Usa sugli esseri umani
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In poco più di 10 anni CAR-T ha rivoluzionato la cura di alcuni dei più terribili tumori del sangue. Nonostante i successi che continua ad accumulare presenta inevitabilmente anche dei limiti, e non può essere utilizzata su ogni tipo di neoplasia. Ma i margini di miglioramento per le terapie cellulari sono ancora ampi.

Un nuovo studio del San Raffaele di Milano rivela le potenzialità di un approccio differente, che permette di trasformare i linfociti T in armi contro la leucemia mieloide acuta, attraverso l'ingegnerizzazione di un particolare tipo di recettori conosciuti come TCR (o T Cell Receptors).

La ricerca, appena pubblicata su Science Translational Medicine, nasce dal lavoro di due scienziate italiane: Chiara Bonini, ordinario di ematologia dell'Università Vita-Salute San Raffaele, e Eliana Ruggiero, ricercatrice nel suo laboratorio e prima autrice del nuovo studio.

La scelta di concentrarsi sulla leucemia mieloide acuta non è casuale. Si tratta infatti di una neoplasia ematologica che può presentarsi in forme molto diverse, e per quelle ad alto rischio, che danno luogo velocemente a recidive e risultano resistenti alle terapie standard, le opzioni terapeutiche purtroppo sono ancora piuttosto limitate. CAR-T per ora sta faticando a trovare spazio nella cura di questo tumore, perché produce una tossicità eccessiva e non riesce a prevenire le recidive. È per questo che i ricercatori del San Raffaele hanno deciso di tentare una strada diversa per arrivare ad una nuova terapia cellulare contro questa patologia.

 

La differenza tra CAR-T e la nuova terapia cellulare

Nelle terapie CAR-T i linfociti dei pazienti vengono prelevati e modificati con l'aggiunta di un recettore artificiale che identifica una proteina presente sulla membrana delle cellule tumorali, così che, una volta reinfusi, attacchino la neoplasia. La terapia sviluppata al San Raffaele fa lo stesso, ma utilizzando un tipo differente di recettori, chiamati TCR, che permettono di individuare frammenti di proteine presenti anche all'interno di una cellula. "I recettori TCR sono strumenti molto potenti e versatili - spiega Ruggiero - Con questi recettori, infatti, i linfociti ingegnerizzati sono in grado di identificare una cellula tumorale non solo in base alle proteine di superficie che possiede (come nel caso delle terapie CAR-T), ma anche per le proteine o per altri tipi di molecole che sono presenti al suo interno".

Il bersaglio WT1

I vantaggi terapeutici sono notevoli: si possono trattare un numero maggiore di neoplasie, ed è più facile prendere di mira proteine indispensabili per la sopravvivenza del tumore, riducendo le chance che la malattia possa sviluppare resistenza nei confronti della terapia. Quelli scelti dai ricercatori del San Raffaele sono recettori in grado di identificare una proteina conosciuta con la sigla WT1, molto espressa nelle cellule della leucemia mieloide, e fondamentale per il loro funzionamento. Per ottenerli, gli scienziati hanno selezionato i linfociti con una maggiore capacità di riconoscere WT1 nel sangue di donatori sani, hanno identificato il gene che codifica per la produzione dei loro recettori TCR, e lo hanno inserito in un altro linfocita T utilizzando Crispr-Cas9, una precisissima tecnica di "taglia e cuci del Dna" (editing genetico) sviluppata negli ultimi anni.

Sfruttare la memoria immunitaria

Trattandosi di recettori presenti fisiologicamente sui linfociti umani, questo approccio ha un vantaggio aggiuntivo su CAR-T: la terapia è in grado di attivare la memoria immunitaria dell'organismo e potrebbe quindi proteggere con più efficacia i pazienti dal rischio di recidive, mantenendo all'erta il sistema immunitario nel caso in cui il tumore facesse nuovamente la sua comparsa. "Nel nostro studio abbiamo sperimentato l'efficacia dei linfociti ingegnerizzati su modelli in vitro e in vivo, e abbiamo ottenuto ottimi risultati", dice Bonini a Salute. "Grazie alla partnership che abbiamo stretto con Intellia Therapeutics, un'azienda fortissima nelle tecnologie Crispr-Cas9, la nostra tecnica ha tutte le carte in regola per trasformarsi in una terapia vera e propria, e infatti è già partito uno studio clinico in America che ne valuterà sicurezza ed efficacia su pazienti con leucemia mieloide acuta".

Le prospettive nei tumori solidi

I risultati della sperimentazione dovrebbero arrivare nel giro di un paio di anni, e se si riveleranno positivi la nuova terapia con linfociti ingegnerizzati TCR potrebbe essere a disposizione dei pazienti in tempi relativamente brevi. Nel frattempo, ovviamente, i ricercatori sono già al lavoro per migliorare ulteriormente le possibilità di questo nuovo approccio terapeutico. "Uno dei limiti maggiori nell'utilizzo dei recettori TCR è che i pazienti devono avere un sistema immunitario compatibile con quello dei donatori sani perché funzionino", conclude Bonini: "Per iniziare abbiamo scelto un recettore che dovrebbe andare bene più o meno nel 40% dei pazienti eleggibili alla terapia. Siamo comunque già al lavoro per isolare recettori compatibili anche con altri gruppi di pazienti, e anche per trovare altri target terapeutici. Un campo molto promettente, per esempio, è quello dei tumori solidi, su cui è più difficile utilizzare con efficacia CAR-T e verso i quali i recettori TCR, che riconoscono anche proteine presenti all'interno delle cellule tumorali, potrebbero risultare più efficaci".

 

Crediti immagine: IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano