Dal genoma dei valdostani capiremo di più di alcune malattie

Il sistema Hamilton Microlab Star, che permette la preparazione dei campioni per il successivo sequenziamento
Il sistema Hamilton Microlab Star, che permette la preparazione dei campioni per il successivo sequenziamento 
Lo studio del genoma di una popolazione fornisce conoscenze sull'eventuale esistenza di tratti genetici particolari capaci di esporre al rischio di sviluppare alcune malattie
4 minuti di lettura

Il sequenziamento del genoma completo di un individuo e gli studi di associazione genome-wide (GWAS), che guardano a un gran numero di soggetti, sono la base per lo sviluppo della medicina di precisione. Il loro potenziale è ben lungi dall'essere stato sfruttato appieno.

In Italia, un congresso di due giorni ad Aosta ha fatto il punto su 5000genomi@VdA, un progetto avviato due anni fa che ha portato alla realizzazione di un Centro di Medicina Personalizzata, Preventiva e Predittiva (CMP3VdA) coordinato dall'Istituto Italiano di Tecnologia, supportato da fondi europei e regionali e da numerosi partner di ricerca pubblici e privati. Suddiviso in due dipartimenti, Genomica medica e Genomica computazionale, il centro dispone di oltre 450 mq di laboratori la cui costruzione è terminata da poco.

"A renderlo unico a livello nazionale ed europeo è l'integrazione tra le attività di ricerca legate al sequenziamento genomico e gli ospedali e il sistema sanitario valdostano" spiega il co-coordinatore del progetto, Stefano Gustincich, responsabile dell'area Tecnologie per le scienze della vita LifeTech dell'Istituto Italiano di Tecnologia di Genova, che parla di "messa a punto di una vera e propria portaerei" fatta di infrastrutture, protocolli sperimentali, raccolta dei campioni, analisi bioinformatiche e, a seguire, interpretazione dei risultati.

"Il sequenziamento dell'intero genoma mira all'individuazione di nuove varianti potenzialmente patogenetiche, informando in tempo reale la discussione clinica in un numero crescente di patologie" spiega Manuela Vecchi, coordinatrice del team di genomica medica di 5000genomi@VdA.

I cinque sottoprogetti

Il progetto riguarda, infatti, la mappatura del genoma di individui della Regione Valle d'Aosta sani e con patologie neurologiche, neurodegenerative e del neurosviluppo, oncologiche e suscettibili di trapianto d'organo per condurre studi di associazione tra geni e il rischio di sviluppare malattia.

In particolare, i suoi cinque sottoprogetti principali prevedono il reclutamento di 2000 pazienti affetti da Alzheimer o Parkinson al fine di identificare varianti genomiche note per essere causa di malattie neurodegenerative o di aumentato rischio di svilupparle; di 800 pazienti oncologici per sviluppare un nuovo pannello genomico personalizzato per le alterazioni genetiche ad incidenza nella popolazione valdostana; di 400 bambini e adulti con disturbi dello spettro autistico e altri disturbi cognitivi. Inoltre, nel caso dei trapianti, saranno analizzati circa 200 pazienti del Centro Regionale Trapianti  Piemonte - Valle d'Aosta che hanno effettuato o sono in attesa di un trapianto d'organo, per individuare varianti genomiche associate a malattie che hanno reso necessario il trapianto: "La patologia che causa un'insufficienza d'organo tale da richiedere il trapianto rimane elusiva nel 20% dei casi e può essere attribuita a cause monogeniche nel 30% circa dei restanti pazienti che hanno una diagnosi" spiega Vecchi.

"Conoscendo la storia clinica dei pazienti, ci proponiamo inoltre di individuare profili genetici associati al rigetto e di aiuto nella valutazione del dosaggio e dell'efficacia dei farmaci post-trapianto, come la terapia immunosoppressiva". I protocolli sperimentali per questa parte sono stati approvati e un buon numero di pazienti oncologici sono stati già reclutati.

Infine, l'ultimo sottoprogetto riguarderà la genomica delle popolazioni, sequenzierà 500 soggetti sani e servirà da gruppo di controllo, ma non solo. Infatti, "è importante studiare il genoma di una popolazione in quanto fornisce conoscenze sulle origini e la storia della popolazione stessa e - spiega Vecchi - sull'eventuale esistenza di tratti genetici particolari capaci di esporre al rischio di sviluppare alcune malattie".

Il sequenziamento Nanopore

Oltre al sequenziatore di ultima generazione, Illumina NovaSeq 6000, il team valdostano avrà a disposizione una tecnologia innovativa, Oxford Nanopore Technologies (ONT), sviluppata in Inghilterra, di cui al momento esistono pochi esemplari in Italia, e che "in cinque anni è destinata a diventare metodica d'elezione per il sequenziamento" prevede Gustincich.

Rispetto a Illumina, che lavora su frammenti di 150-400 nucleotidi, Nanopore in un'unica lettura arriva a ben 30-50mila basi: la molecola di DNA o di RNA viene fatta passare attraverso un poro di dimensione nanometrica e la perturbazione di corrente causata da ciascuna base permette di ricostruirne l'ordine. "Ciò dà una visione generale di grossi tratti del genoma e, da un lato, riduce le possibilità di errori che si insinua al momento dell'assemblaggio dei vari frammenti per la ricostruzione della sequenza intera; dall'altro, consente uno studio più accurato del cosiddetto DNA spazzatura, non codificante ma dalle cruciali funzioni regolatorie, caratterizzato da sequenze ripetute molto difficilmente collocabili" spiega Gustincich. "Inoltre, la metodica individua anche eventuali modifiche nella lettura dell'RNA che si traducono in alterazioni a livello dell'espressione delle proteine, le cosiddette alterazioni epitrascrittomiche".

Ricostruiamo anche il genoma dello stambecco

Oltre alle infrastrutture, Nanopore richiede risorse computazionali come una sofisticata analisi del segnale, un'elevata capacità di calcolo e di immagazzinamento e interpretazione del dato. Inoltre, in collaborazione con gli enti territoriali regionali, in occasione del centenario del Parco Nazionale Gran Paradiso, con questa metodica verrà ricostruito il genoma di riferimento dello Stambecco valdostano con cui verranno confrontati i genomi mappati con Illumina.

I futuri sviluppi

Non c'è conoscenza da applicare in ambito clinico senza dati. "La genomica sta vivendo il suo momento d'oro" spiega Vecchi. "Su questo, l'oncologia ha fatto da apripista ed è avanti di almeno un decennio rispetto alla neurologia. Ma proprio per le minori conoscenze in questa disciplina, potremmo aspettarci un enorme impatto a breve". Oltre ad avviare ampi programmi di sequenziamento completo del genoma dell'intera popolazione italiana, "la vera rivoluzione nelle conoscenze potrebbe venire da uno studio prospettico-retrospettivo, promosso dal sistema sanitario nazionale, che richiederebbe la mappatura dei soggetti alla nascita, per indagare nel corso della vita correlazioni tra varianti e polimorfismi e lo sviluppo di patologie anche alla luce degli stili di vita adottati", commenta Vecchi, che ricorda comunque l'importanza di discutere delle implicazioni etiche relative alla raccolta ma soprattutto all'uso di tali informazioni. Spesso, infatti, dietro questi grandi sforzi per creare database ci sono interessi commerciali di consorzi o anche singole aziende, come nel caso islandese della DeCode Genetics, acquistata dieci anni fa dalla biotech americana Amgen.

Gli altri paesi

Il paese più avanti è il Regno Unito. Il "100.000 Genomes Project", conclusosi nel 2018, ha portato alla mappatura dell'intero genoma di pazienti oncologici o con malattie rare: le prime analisi su 4mila persone mostrano che la mappatura porta a nuova diagnosi nel 25% dei casi e nel 14% di questi casi si tratta di variazioni che non sarebbero state individuate con altri metodi. Inoltre, un'analisi di 12mila sequenziamenti completi, pubblicata sulla rivista Science, mostra che la metodica ha permesso di trovare un vero e proprio "tesoro" di indizi sulle cause del cancro: mutazioni genetiche che forniscono una storia del danno e dei processi di riparazione avvenuti in ogni singolo caso.

Le scoperte sul cancro

L'analisi ha portato anche all'individuazione di 58 nuove firme mutazionali del cancro. Inoltre, nel corso del Research Summit del 4 maggio, racconta Vecchi, "la Genomics England ha annunciato l'entrata nella routine clinica della mappatura completa per pazienti oncologici o con diagnosi di malattia rara, spesso bambini con una sintomatologia importante che, in mancanza di un intervento tempestivo, è destinata rapidamente a esito infausto".

Questo modello virtuoso di collaborazione tra l'Agenzia nazionale per la ricerca e il sistema sanitario britannico NHS non è l'unico. Altri esempi sono "Ia Svezia, dove una collaborazione tra ospedale ed università consente il sequenziamento completo per le malattie rare e nel 40% dei casi si è arrivati a una diagnosi molecolare". C'è poi il Qatar, che punta a diventare l'"Islanda del Medio Oriente", come ha dichiarato l'emiro che finanzia l'iniziativa Qatar Genome Sequencing, che ha portato al sequenziamento di un qatarino su dieci e arriverà al 30% nei prossimi quattro anni. E l'Italia deve mettersi rapidamente al passo con progetti rivolti alla genomica e ai big data.

2

Articoli rimanenti

Accesso illimitato a tutti i contenuti del sito

1€/mese per 3 mesi, poi 2.99€ al mese per 3 mesi

Attiva Ora

Sblocca l’accesso illimitato a tutti i contenuti del sito