Prostata, il futuro dopo il Psa: la sfida dei nuovi test diagnostici

Agli inizi degli anni Novanta ha segnato una rivoluzione, ma il test dell'antigene prostatico specifico non si è dimostrato infallibile. Per questo gli studiosi cercano altri marcatori in grado di dirci se una biopsia è evitabile, quanto è aggressivo un tumore, quali rischi di ricaduta possono esserci dopo una prostatectomia. 'Nature' ha fatto il punto sulle nuove scoperte

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Con il passare degli anni, gli uomini di una certa età si trovano regolarmente di fronte a ripetute sollecitazioni per effettuare il test principe per la prevenzione del tumore alla prostata, in Italia la forma di tumore più comune tra gli individui di sesso maschile. Il test è quello del PSA (antigene prostatico specifico), un enzima della famiglia delle callicreine secreto dalla prostata, che serve a fluidificare il liquido seminale.

Quando è stato messo a punto agli inizi degli anni Novanta, questo test si è dimostrato come un grande avanzamento diagnostico, con la capacità di individuare un numero di tumori molto maggiore che in precedenza, e soprattutto di individuarli fin dai primi stadi di sviluppo. Cosa attendersi di meglio da un test diagnostico per questo tipo di tumore? Ma non è un test infallibile, infatti a volte capita che a un PSA elevato non corrisponda un tumore maligno (test falsi positivi), mentre al contrario un tumore maligno aggressivo alla prostata può raramente insorgere anche con il PSA basso (test falso negativo). Inoltre, molti tumori alla prostata hanno un andamento lento e non aggressivo, per cui in questi casi un intervento invasivo (ad esempio una biopsia) non risulta necessario. Il problema quindi è cosa fare quando un test del PSA risulta positivo. Per capire il problema, basta dire che più dell'80% dei pazienti cui viene diagnosticato un tumore alla prostata non morirà a causa di quel tumore. Paradossalmente il test del PSA ha spinto a individuare un grande numero di tumori precedentemente ignorati, molti dei quali indolenti, spingendo quindi, almeno inizialmente sull'onda dell'entusiasmo verso il nuovo e promettente test del PSA, a un interventismo che probabilmente è stato eccessivo. Successivamente la tendenza da parte della comunità biomedica e dei pazienti si è orientata verso un atteggiamento più prudente, cosiddetto di sorveglianza attiva.

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Interventi invasiviUn problema emergente, in caso di positività al test del PSA, è dunque quello di ridurre selettivamente il numero di interventi invasivi e traumatici, in primo luogo le biopsie, limitandoli idealmente ai soli casi dei tumori più aggressivi. Si tratta quindi di capire, quando il PSA risulta positivo, se il tumore è di tipo aggressivo o se al contrario è indolente. Uno strumento utile risulta essere quello del rapporto tra PSA libero e quello complessato ad altre proteine nel sangue. Studi epidemiologici condotti fin dagli anni Novanta hanno mostrato che, in presenza di valori serici di PSA maggiori di 4 ng/ml, la probabilità di tumore aumenta quando diminuisce la percentuale di PSA libero rispetto al totale. Ma anche la valutazione del rapporto PSA libero/totale non permette valutazioni conclusive, dato che comunque rimane la limitazione di specificità della PSA, specie nella zona grigia di valori del PSA nel sangue, tra 4 e 10 ng/ml.

Il punto su 'Nature'Per tutte queste ragioni la ricerca di nuovi marcatori biologici del tumore alla prostata è molto attiva, come evidenziato anche da una recente serie di articoli e commenti monografici pubblicati sulla rivista scientifica Nature. Un primo filone di ricerca che ha già dato frutti positivi riguarda l'estensione del test del PSA, che è un membro di una famiglia di enzimi proteolitici, chiamati callicreine. Sulla base di accurati registri epidemiologici su più di 12 mila pazienti seguiti in Svezia per più di 15 anni, Hans Lilja dello Sloan Kettering Institute di New York (USA) e suoi collaboratori negli Stati Uniti e in Svezia hanno recentemente  pubblicato uno studio (su European Urology) in cui si è mostrato che l'analisi contemporanea di 4 callicreine è in grado di predire molto bene l'emergenza di metastasi su uomini che molti anni prima (tra i loro 50 e 60 anni) presentavano un aumento solo moderato del livello di PSA. Gli autori concludono che questo test di 4 callicreine risulta in grado di aiutare nella decisione se effettuare o meno biopsie in presenza di PSA moderatamente positivo. Un altro studio condotto dallo stesso autore, e citato da Nature, in collaborazione con diversi ricercatori europei e americani su circa 6 mila pazienti PSA-positivi e sottoposti a biopsia della prostata, ha mostrato che il test delle 4 callicreine può ridurre il numero di biopsie effettuate di quasi il 43% (Journal National Cancer Institute).

Altri biomarcatori - Ma la ricerca biomedica negli ultimi anni ha messo in evidenza altri biomarcatori, in particolare sta emergendo che elevati livelli urinari di due biomarcatori sono correlati al tumore prostatico con una maggiore specificità rispetto al PSA. Si tratta di una molecola di RNA prodotta dal gene PCA3 e di un altro RNA (risultante da una fusione aberrante di due geni, fusione che avviene precocemente nel corso della storia naturale del tumore e che produce una singola molecola di RNA), denominato TMPRSS2-ERG.

La concentrazione nelle urine di PCA3 e di TMPRSS2-ERG risulta incrementata quasi esclusivamente a seguito della trasformazione tumorale e viene facilmente rilevata da un semplice test sulle urine. Già un paio di anni fa, Virginie Vlaeminck-Guillem e i suoi collaboratori all'Università di Lione hanno mostrato che questi due biomarcatori possono essere considerati come predittori complementari dell'aggressività di un tumore dopo prostatectomia, valutando 154 pazienti con tumore alla prostata accertato tramite biopsia. Questi risultati sono stati confermati qualche mese fa da un team di ricercatori clinici coordinati da Scott A. Tomlins, della Scuola di Medicina dell'Università del Michigan, in test clinici estesi a più di mille pazienti. Tuttavia gli autori rilevano che un limite di questo test si manifesta in una percentuale significativa di tumori che può non essere rilevata; per cui questo promettente test può aggiungere un significativo valore diagnostico quando usato in combinazione con altri test.

La gradazione Gleason - Un altro importante problema medico-diagnostico è quello di valutare il grado di aggressività del tumore alla prostata, una volta che questo è stato accertato sulla base di una biopsia. Un metodo ampiamente utilizzato, la gradazione di Gleason, è basato sul grado di differenziamento e della morfologia del tessuto tumorale, e va su una scala da 1 a 10. La zona critica intermedia, tra 6 e 7, è quella in cui è più difficile prendere la decisione terapeutica migliore. La decisione cioè se procedere a un trattamento radicale oppure a un atteggiamento più conservativo. Un biomarcatore messo a punto di recente può essere d'aiuto in questa decisione. Il lavoro di Jack Cuzick, un epidemiologo alla Queen Mary University di Londra aveva già mostrato su 349 biopsie prostatiche il valore predittivo di un punteggio basato sulla misura dell'attività di un gruppo di 31 geni, espressi nel tessuto bioptico, coinvolti nel controllo della divisione cellulare, e di 15 geni di controllo (il cosiddetto CCP score, Cell Cycle Progression score). Il razionale di questo biomarcatore è che più rapida è la divisione cellulare al sito bioptico, più aggressivo sarà il tumore. Recentemente Cuzick e collaboratori hanno pubblicato uno studio su 761 tessuti bioptici in cui viene validato clinicamente il fatto che il CCP score è in grado di dare significative informazioni prognostiche utili per determinare quali pazienti possono essere trattati in modo più conservativo, evitando quindi un trattamento radicale (British Journal of Cancer). Questo test è stato messo a punto ed è disponibile commercialmente per la comunità biomedica.

Misurare 22 geni - Un altro test genomico, il Decipher™, è stato co-sviluppato dalla Mayo Clinics e da GenomeDx Biosciences (Vancouver, BC, Canada). Questo test è basato sulla misura dell'attività di 22 geni coinvolti nel ciclo cellulare,  nell'adesione, motilità e migrazione cellulare, nel controllo della risposta immunitaria e in altre funzioni. Diversi studi clinici hanno misurato la capacità di questo test di valutare la ricaduta e il rischio metastatico in pazienti di tumore alla prostata sottoposti a prostatectomia radicale. In particolare, il gruppo di Eric Klein alla Cleveland Clinic in Ohio ha dimostrato in un gruppo di 169 pazienti una migliore capacità di questo test, rispetto alle classiche analisi cliniche, nel prevedere quali pazienti sottoposti a prostatectomia radicale sviluppavano metastasi (su European Urology). Infine, due recenti studi hanno valutato un altro biomarcatore genetico di interesse, messo a punto sull'attività di 17 geni espressi nel tessuto bioptico prostatico tumorale. La validazione clinica è stata effettuata del gruppo di Eric Klein della Cleveland Clinic, su 608 pazienti (sempre su European Urology).